Bei schwereren depressiven Störungen wird fast immer eine medikamentöse Therapie mit Antidepressiva  durchgeführt, manchmal unter stationären Bedingungen. Die Behandlung gliedert sich dabei in eine etwa 6–8-wöchige Phase der Akutbehandlung, in der die Symptome durch die antidepressive Behandlung langsam abnehmen. Es schließt sich eine mehrmonatige Erhaltungstherapie an, die der Stabilisierung des Behandlungserfolgs und der Verhinderung eines Rückfalls dient. Schließlich wird in einigen Fällen eine jahre- bis lebenslange Rückfallverhütung (Rezidivprophylaxe) angeschlossen. Psychotherapie und medikamentöse Behandlung können auch miteinander kombiniert werden.

Neben diesen Behandlungsmöglichkeiten bzw. zusätzlich zu diesen kann ein Therapieversuch mit kontrolliertem Schlafentzug probiert werden. In sehr schweren, auf die üblichen Behandlungen nicht ansprechenden (therapieresistenten) Fällen kommt gelegentlich die Elektrokrampftherapie zur Anwendung.
Liegt eine akute Selbstmordgefährdung vor, ist die Krankenhausaufnahme unvermeidbar.